Сюжет сериала «Девочки не сдаются» рассказывает истории пяти женщин. Каждая из героинь имеет не простой характер и запутанную судьбу, у каждой своя любовная история. Они находят своих возлюбленных, изменяют своим вторым половинкам, разводятся, воспитывают детей и мужчин.

Ксюша - в прошлом модель, создала, казалось бы, образцовую семью. Хороший муж, неплохо зарабатывает, а еще взрослая дочь семнадцати лет. Ксюше становиться скучно от обыденности, и она ищет развлечение на стороне, ходит на свидания т употребляет алкоголь.

Виктория из обеспеченной семьи, которая стала банкротом, сейчас женщина работает стюардессой. Она встречается сразу с двумя мужчинами, со служащим аэропорта Евгением и с авиа пилотом Константином. Но оба эти романа Вика не считает серьезным.

Маша учиться в медицинском университете, и влюблена в своего начальника пластического хирурга Корнеева, и делает все, чтобы угодить шефу.

Владелица ресторана - Алла, сама организовала свой бизнес, одновременно воспитывая дочь. Женщина уже привыкла жить без мужчин, когда за ней приударил Георгий, Алла не сразу приняла эти ухаживания.

Лера работает на телевидение. С личной жизнью у нее не очень хорошо все складывается, она развелась с мужем из-за того, что они не могли завести детей. После разрыва Лера узнает о том что беременна, но у ее бывшего супруга уже появилась новая семья, в которой тоже скоро будет ребенок.